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68291-97-4  唑尼沙胺

CAS Number:68291-97-4 基本信息
中文名:22680 唑尼沙胺;
1-(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基磺酰胺
英文名:2856 Zonisamide
别名: 1-(1,2-Benzoxazol-3-yl)methanesulphonamide
分子结构:
  • CAS:68291-97-4_唑尼沙胺的分子结构
  • CAS:68291-97-4_唑尼沙胺的分子结构
  • 1
  • 2
分子式: C8H8N2O3S
分子量: 212.23
68291-97-4
InChI: 1S/C8H8N2O3S/c9-14(11,12)5-7-6-3-1-2-4-8(6)13-10-7/h1-4H,5H2,(H2,9,11,12)
物理化学性质
性质描述:唑尼沙胺(68291-97-4)的性状:
    1.白色至微黄色结晶或结晶性粉末,无臭,味苦。
    2.极易溶于丙酮,溶于甲醇乙醇乙酸乙酯乙酸,微溶于正己烷乙醚氯仿
    3.熔点160~163℃;熔点162~166℃。
    4.急性毒性LD50小鼠,大鼠(mg/kg):1892,2001口服;1273,2569皮下注射;699,733腹腔注射;604,748静脉注射。
安全信息
危险类别码: R22:吞咽有害。
其他信息
产品应用:唑尼沙胺(68291-97-4)的用途:
    该药用于癫痫大发作、小发作、局限性发作、癫痫持续状态及精神运动性发作。
生产方法及其他:1.唑尼沙胺(68291-97-4)的生产方法:
    3-(溴甲基)-1,2-并异嗯唑(Ⅰ)在甲中,和亚硫酸钠水溶液在50℃搅拌4h,得到1,2-苯并异噁唑-3-甲磺钠(Ⅱ)。和三氯氧磷反应转化为酰后,再和氨作用得到唑尼沙胺(68291-97-4)。

2.急性毒性:
    口服-大鼠LD50为1992毫克/公斤;口服-小鼠LD50为1892毫克/公斤。

3.可燃性危险特性:
    可燃;燃烧产生有毒氮氧化物和氧化物烟雾。

4.储运特性:
    通风低温干燥。

5灭火剂:
    干粉,泡沫,沙土,二氧化碳,雾状水。

6.作用及用途:
    对电休克或戊四唑诱发的癫痫模型的强直性惊原有抑制作用,其作用相似于苯妥英及卡马西平,且持续时间长,对癫痫病灶的异常放电有抑制作用。由于结构中有磺酰胺基,故对酸酐酶有抑制作用。本品毒性低,雄性大鼠LD50值口服为1992,静注为705。长期毒性试验表明无严重毒性反应,只见轻微肝、肾影响,停药后可恢复。给大鼠等服高剂量时,发现有与其它抗癫痫药大体相同的致畸作用,抗原试验、变异原试验及致癌试验均为阴性。

  本品口服易吸收,5—6小时达峰浓度,t1/2为60小时。反复用药无蓄积性。经肝脏与葡萄糖醛酸结合,最终自肾脏排泄。 本品适用于治疗癫痫大发作、小发作、局限性发作、精神运动性发作及癫痫持续状态。

7.用法与用量:
    口服:成人最初每日100—200mg,分1-3次服。在1—2周内增至每日200-400mg,分1—3次服。1日最大剂量为600mg。小儿最初1日剂量为2—4mg/kg,分1—3次服,在1—2周内增至每日4—8mg/kg,分1—3次服。1日最大剂量为12mg/kg。

8.副作用与毒性:
  (1)本品副作用主要为困倦、食欲不振、乏力、运动失调、白细胞降低,AST、ALT等值升高,偶见过敏反应、复视、视觉异常。
  (2)连续用药中不可急剧减量或突然停药。
  (3)服药过程中应定期检查肝、肾功能及血象。
  (4)本品可引起注意力及反射运动能力降低,故司机、操作机器者慎用
  (5)孕妇禁用,哺乳期妇女慎用。

9.制剂:
    片剂:每片100mg。散剂:每含本品200mg。
 
10.综述:
    该药是大日本制药公司于1989年开发的,在日本及欧洲使用多年,用量已超过100万人次。2000年经美国FDA批准Elan公司在美国销售,主要用于治疗局限性癫痫。该药能阻断电压依赖的钠通道和T型通道,也是较弱的碳酸酐酶抑制剂,目前认为该药的抗癫痫作用主要与阻滞钠离子通道,减少电压依赖性钙离子内流有关。本品对癫痫病灶的异常放电有抑制作用,适用于治疗癫痫大发作、小发作、局限性发作、精神运动性发作及癫痫持续状态。至今尚未发现本品与谷胺酸活动有关。

    本品服用后,能被迅速吸收,在进药后4-6小时,血浆水平达到最大浓度。人体内的生物利用度不清楚,然而,动物服用14C标记的该药后,尿的放射性回收表明几乎完全吸收,食物不会影响该药的吸收。

    在健康的志愿者体内,平均Vd/F大约为1.2-1.9L/kg。用非线性混合效果模型从68个病人身上得到常规治疗药监测数据。对其分析,估计出Vd值为1.27L/kg,推测口服该药的生物利用度为100%。该药大约有40-60%和血浆蛋白结合,像其它的磺胺类衍生物一样,它对红细胞有高的亲和力,导致在红细胞中有较高的积累。因为对红细胞的结合是饱和的,所以剂量和血液中该药的浓度成非线性关系。因此,血浆或血清该药水平用于药物监测,而不是用整个血液水平。该药的血浆蛋白结合率不受其它的抗癫痫药的影响,如舒塞嗪、苯妥英、苯巴比托、卡马西平、丙戊酸。苯妥英、苯巴比托、卡马西平的血浆蛋白结合率也不受该药的影响。对于人,口服该药被迅速吸收,在日本研究中,服药后4-6小时达到最大血浆水平,在美国的研究中是2.4-5.8小时。口服200mg、400mg、800mg,平均最大血浆浓度分别为2-3mg/L、5-5.5mg/L、12-13mg/L。

    对于健康的志愿者,单剂用药后,消除半衰期为49.7-68.2小时,因为消除半衰期长,需两周才能达稳态,建议每天服药一次或两次,每隔两周增加剂量。近来有报道,一天服用二次,每12小时200mg,在稳态产生14%血清水平波动。相反,每天服用一次400mg,产生27%血清水平波动。服用酶诱发抗癫痫药如苯妥英、卡马西平、巴比土酸盐的病人,消除半衰期会缩短到27-38小时,观察到较高的清除率值。

    口服该药后,在尿中该药的代谢物包括N-乙酰基-该药和开环异噁唑的葡萄糖苷酸结合物。对服用200mg的健康志愿者,九天后,母药和N-O断裂代谢物的葡萄糖苷酸结合物分别占28%和6%,15天后分别占29%和15%。CYP3A同功酶和异噁唑环的断裂有关。

    该药对简单和复杂的部分发作是有效的,在该药和卡马西平的临床双盲控制研究中,该药的平均剂量是每天330mg,卡马西平是每天600mg,服用该药的一组完全恢复率为66%,服用卡马西平的一组为65%。尽管主观和客观副作用的发生率没有区别(该药52%,卡马西平57%),在该药组的食欲减退和卡马西平组的运动失调较多。通过1008个病人(605个成年人和403个儿童)评价了该药的效能和安全。在这一系列研究中,每天的平均剂量是5.9-8.8mg/kg。平均稳态血清浓度为19.6-20.7mg/L。在这项研中,959个病人被根据发作类型和癫痫类型分类。本品口服后达峰时间为4小时~7小时,吸收较完全。血浆蛋白结合率为40%~ 60%,蓄积于红细胞内,主要在体内代谢,消除半衰期约为60小时。该药由肝脏的P450同功酶A34转化为N-乙醯该药和其他代谢产物后,由肾脏排出体外。另外,由于存在药物相互作用和个体差异以及药效和副反应重叠的现象,所以该药需要进行治疗药物监测(TDM),其有效血药浓度为7mg/L~40mg/L,临床应用以20mg/L~30mg/L为佳。与其他肝脏酶诱导药物如本妥因钠、卡马西平、本巴比妥和用时服用,的半衰期可降到28至30小时。本品不诱导肝脏代谢酶,因此不影响其他抗癫痫药物的血液浓度。该药应从小剂量每日100毫克开始。每两周增加100毫克。有效剂量为每日100毫克至600毫克。可以每日一次或分二次口服。口服其他食品不影响本品的吸收总量。

11.存储:
    远离氧化物。存放在密封容器内,并放在阴凉,干燥处。储存的地方必须远离氧化剂。

12.其他:
    ①疏水参数计算参考值(XlogP):0.2;
    ②氢键供体数量:1;
    ③氢键受体数量:5;
    ④可旋转化学键数量:2;
    ⑤拓扑分子极性表面积(TPSA):86.2;
    ⑥重原子数量:14。
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