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112887-68-0  雷替曲塞

CAS Number:112887-68-0 基本信息
中文名:28118 雷替曲塞
英文名:8295 Raltitrexed
别名: (S)-2-[(1-{5-[Methyl-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-6-ylmethyl)-amino]-thiophen-2-yl}-methanoyl)-amino]-pentanedioic acid
分子结构:
  • CAS:112887-68-0_雷替曲塞的分子结构
  • CAS:112887-68-0_雷替曲塞的分子结构
  • 1
  • 2
分子式: C21H22N4O6S
分子量: 458.49
112887-68-0
InChI: 1S/C21H22N4O6S/c1-11-22-14-4-3-12(9-13(14)19(28)23-11)10-25(2)17-7-6-16(32-17)20(29)24-15(21(30)31)5-8-18(26)27/h3-4,6-7,9,15H,5,8,10H2,1-2H3,(H,24,29)(H,26,27)(H,30,31)(H,22,23,28)/t15-/m0/s1
物理化学性质
性质描述:浅黄色或绿黄色结晶粉末
安全信息
安全说明: S26:万一接触眼睛,立即使用大量清水冲洗并送医诊治。
S37/39:使用合适的手套和防护眼镜或者面罩。
危险类别码: R36/38:对眼睛和皮肤有刺激作用。
其他信息
产品应用:晚期直肠、结肠癌的一线治疗
生产方法及其他:1.雷替曲塞(112887-68-0)的制备方法:
    2,6-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮(Ⅰ)用叔戊酰氧基甲基进行N烷化后,再用N--溴代丁二酰亚胺溴化,得到6-(溴甲基)-2-甲基-3-[(叔戊酰氧基)甲基]-4(3H)-喹唑啉酮(Ⅲ)。(Ⅲ)和N-[5-甲氨基噻吩-2-羰基]-L-谷氨酸二乙酯(Ⅳ)缩合,生成物Ⅴ和氢氧化钠乙醇溶液在室温下搅拌水解,并同时脱保护基,然后化得到产物。

2.制剂规格:
    本品为白色冻干粉末,每瓶含雷替曲塞2mg。

3.雷替曲塞(112887-68-0)的药理毒理:
    药理学研究表明,雷替曲塞为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂,该药通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统将本品主动摄入细胞内,而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶的活性,并能在细胞内潴留,长时间发挥作用。它对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于5-氟尿嘧啶,雷替曲塞的IC50长期给药为1.3~3.9 nmol/L,短期给药为80 nmol/L,而5-氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用长期给药IC50为330~5800 nmol/L,短期给药为150000 nmol/L。体外研究观察到雷替曲塞与5-氟尿嘧啶联合用药有协同作用,这种作用依赖于给药方案和剂量。对176例晚期结肠直肠癌患者进行的Ⅱ期临床试验,给予雷替曲塞3 mg/m2,每3周1次,有25.6%产生综合疗效,从治疗到病情进展平均时间为4.2周,存活期平均为11.2月。1300多例晚期结肠直肠癌患者的3项Ⅲ期临床研究结果表明,雷替曲塞治疗组(每3周1次,每次3 mg/m2)与5-氟尿嘧啶加甲酰四氢叶酸治疗组(5-氟尿嘧啶425mg/m2加甲酰四氢叶酸20 mg/m2或5-氟尿嘧啶400 mg/m2加甲酰四氢叶酸200 mg/m2,每天1次,连续5天,每4~5周重复1次),所产生的客观有效率相似,分别为14.3%~19.3%和15.2%~18.1%,中位缓解时间分别为3.1~4.8和3.6~5.3个月,中位生存期分别为9.7~10.9和10.2~12.7个月。

4.药动学:
    患有不同程度实体瘤的患者给予本品3 mg/m2治疗后,药物浓度与时间呈三室模型,Cmax的平均值为833 μg/L,AUC为1090 μg/L.h,分布相半衰期T1/2为0.8~3 h,最终消除半衰期T1/2γ为8.2~105 h,与给药剂量无关。雷替曲塞主要消除途径是以原型药物形式从肾脏排出,患有轻、中度肾功能不全的患者的T1/2明显延长,AUC比正常肾功能患者增加2倍。

5.适应症:
    在患者无法接受联合化疗时,本品可单药用于治疗不适合5-Fu/亚叶酸的晚期直肠结肠癌患者。

6.雷替曲塞(112887-68-0)的不良反应:
    静脉滴注本品后常见副作用为血液毒性包括骨髓抑制,中性粒细胞减少、血小板减少等,胃肠道副作用最常见有恶心、呕吐、腹泻,食欲不振。较少见黏膜炎、口炎(包括口腔溃疡)、消化不良和便秘,一般患者耐受性良好,副作用发生率较低。造血系统可能与药物有关的不良反应为白细胞减少,特别是中性粒细胞减少,贫血和血小板减少,可单独或同时发生。肝脏常见AST和ALT的可逆性升高。心血管系统:有报道临床中患者出现心律和心功能异常,发生率分别为2.8%和1.8%。小于2%的患者可发生关节痛和张力过强(肌痉挛)等不良反应。皮疹较常见,发生率14%。较少见脱皮脱发、出汗、味觉异常和结膜炎。乏力和发热较常见

7.相互作用:
    未见本品与华法林、非甾体抗炎药的相互作用,建议本品不与亚叶酸钙、叶酸和维生素制剂联合用药,以免发生相互作用,与其他细胞毒药物联合用药的安全尚未确立。

8.用法用量:
    成人推荐给药剂量为每次3 mg/m2,用50至250 ml 0.9%生理盐水或5%葡萄糖稀释后静脉滴注15 min以上,每3周重复给药1次。 避免与其它药物混合输注。

9.药物过量:
    药物服用过量的产生严重的骨髓抑制等血液毒性和胃肠道毒性,应避免使用过量或遵医嘱,药物过量时可每6 h给予亚叶酸钙25 mg/m2

10.雷替曲塞(112887-68-0)的注意事项:
    对本品过敏者及有严重并发症者禁用。孕妇、治疗期间妊娠或哺乳期妇女禁用。使用本药钱排除妊娠可能。重度肾功能损害者禁用。

  本能只做单独给药,避免与其它药物混合使用。本品用0.9%生理盐水或5%葡萄糖水溶液稀释后应避光保存,在24小时内使用。轻度和中毒肝损伤患者使用时无需调整本品剂量,但本品部分经粪便排泄,严重肝损伤患者使用时应注意。孕妇及哺辱期妇女禁用本品。儿童患者使用本品的安全性尚未确立,儿童慎用。

11.老年患者用药:
    药代动力学研究表明肾肾功能损伤的老年患者血浆清除率降低,可发生体内积蓄,应降低本品的剂量肌苷清除率在55~65 mL/min,应给予推荐剂量的75%,肌苷清除率在25~54 mL/min,应给予推荐剂量的50%,每4周重复给药1次。
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