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128-13-2  熊去氧胆酸

CAS Number:128-13-2 基本信息
中文名:42475 熊去氧胆酸;
3alpha,7beta-二羟基-5beta-胆甾烷-24-酸
英文名:22651 Ursodeoxycholic acid
别名: 3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid;
3alpha,7beta-Dihydroxy-6beta-cholan-24-oic acid;
Ursodiol
分子结构:
  • CAS:128-13-2_熊去氧胆酸的分子结构
  • CAS:128-13-2_熊去氧胆酸的分子结构
  • 1
  • 2
分子式: C24H40O4
分子量: 392.57
128-13-2
EINECS登录号: 204-879-3
InChI: 1S/C24H40O4/c1-14(4-7-21(27)28)17-5-6-18-22-19(9-11-24(17,18)3)23(2)10-8-16(25)12-15(23)13-20(22)26/h14-20,22,25-26H,4-13H2,1-3H3,(H,27,28)/t14-,15?,16+,17-,18+,19+,20+,22+,23+,24-/m1/s1
物理化学性质
熔点:203-206ºC
水溶性:难溶
比旋光度:60º(C=2,ETOH)
性质描述:熔点203-206℃,乙醇中溶解度50mg/mL,清沏。
安全信息
安全说明: S24/25:防止皮肤和眼睛接触。
其他信息
产品应用:适用于预防及治疗胆固性胆结石。
生产方法及其他:1.熊去氧胆(128-13-2)的制备:
    (一)方法一:
    以鹅去氧胆酸为原料。

    (1)3α,7α-二乙酰胆酸甲酯的制备:
    取无甲醇36ml,通入1g干燥氯化氢气体,加胆酸12g,搅拌,加热回流20-30min,室温放置数小时后析出晶体,冷冻,过滤,用乙醚洗涤,干燥,得胆酸甲酯。取胆酸甲酯2g,加9.6ml,加吡啶2.4ml,加乙酐2.4ml,振摇10-15min,室温放置20h,将反应液倒入100ml水中,除去苯层,反复用蒸馏水洗涤,回收溶剂,固体残渣用石油醚洗涤1次,用甲醇-水溶液重结晶,得3α,7α-二乙酰胆酸甲酯。

    胆酸→胆酸甲酯→3α,7α-二乙酰胆酸甲酯

    (2)鹅去氧胆酸的制备:
    取二乙酰胆酸甲酯1.5g,加乙酸24ml,加铬酸钾溶液(取0.76g溶于1.8ml水中),加热至40℃,反应8h,加水120ml,振摇片刻,放置12h,过滤,用蒸馏水洗至中性,干燥,得3α,7α-二乙酰氧基-12-酮基胆烷酸甲酯,简称12-酮。取12-酮15g,加二乙二醇醚150ml,加80%水合肼溶液15ml,加氢氧化钾15g,加热至30℃回流15h,升温至195-200℃,回流2.5h,升温至217℃反应片刻,冷却至190℃,加水合肼溶液0.7ml,在3h内由215℃升温至220℃,冷却,加蒸馏水600ml,加10%硫酸调pH3,析出结晶,过滤,水洗至中性,加乙酸乙酯,弃去水层,有机层用水洗1-2次,减压蒸馏,得白色3α,7α-二羟基胆烷酸,即鹅去氧胆酸。

    3α,7α-二乙酰胆酸甲酯→3α,7α-二乙酰氧基-12-酮基胆烷酸甲酯→3α,7α-二羟基胆烷酸(鹅去氧胆酸)

    (3)本品精品的制备:
    取鹅去氧胆酸2g,加100ml乙酸,加乙酸钾20g,振摇溶解,加铬酸钾1.5g(溶于10ml水中),室温放置过夜,加水200ml,析出结晶,过滤,水洗,干燥,得3α-羟基-7-酮基胆烷酸。取3α-羟基-7-酮基胆烷酸4g,加正丁醇100ml,加热至约115℃,分次加入金属钠8g,逐渐有白色浆状物析出,继续反应30min,加水120ml,搅拌升温溶解透明,减压蒸去有机层,残渣加水500ml,溶解,过滤,滤液加10%酸调pH3,有白色絮状物沉淀,过滤,水洗至中性,干燥,加乙酸乙酯洗涤,稀乙醇结晶,得3α,7β-二羟基胆烷酸,即本品精品。

    鹅去氧胆酸[铬酸钾]→3α-羟基-7-酮基胆酸[属钠,115℃]→3α,7β-二羟基胆烷酸(本品)

    (二)方法二:
    以猪胆盐或猪胆汁为原料。

    利用薄层层析法从猪胆盐或猪胆汁中,分离出本品。猪胆盐中含有游离型和结合型的UDCA,其含量约30%;猪胆汁中含有结合型UDCA,含量约0.6%。

2.熊去氧胆酸(128-13-2)的质量标准:
    中国药典2000年版
    指标名称                                指标
    含量(C24H40O4)/%                      ≥98.5
    熔点/℃                             200~204
    比旋度                     +59.0°~+62.0°
    异臭                                      无
    化物/%                             ≤0.020
    硫酸盐/%                             ≤0.050
    干燥失重/%                             ≤1.0
    炽灼残渣/%                             ≤0.2
    钡盐                                      无
    重金属                        ≤百万分之二十
    砷盐/%                              ≤0.0002

3.制剂:
    片剂质量标准如下。

    中国药典2000年版
    指标名称                                    指标
    含量(C24H40O4)/%           为标示量的95.0~105.0
    检查                        符合片剂项下有关规定

4.药理作用和临床作用:
  长期服用本药可增加胆汁酸分泌,并是胆汁成分改变,降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂,有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解,用于不宜手术治疗的胆固醇结石,但不能溶解胆色素结石、混合结石及不透X线的结石。对胆囊炎。胆道炎及消化不良亦有一对疗效。

5.鉴别:
    (1)取本品10mg,加硫酸1ml与甲醛1滴使溶解,放置5分钟后,再加水5ml,生成蓝绿色悬浮物。
  (2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。

6.熊去氧胆酸(128-13-2)的检查:
    (1)异臭:
    取本品2.0g,加水100ml,煮沸2分钟,应无臭。

  (2)氯化物:
    取本品1.0g,加冰醋酸10ml,振摇使溶解,加水稀释至100ml,摇匀,放置10分钟,滤过,取续滤液25ml,依法检查,与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.02%)。

  (3)硫酸盐:
    取上述氯化物项下剩余的滤液40ml,依法检查,与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.05%)。

  (4)有关物质:
    取本品,加氯仿-乙醇(9:1)制成每1ml中含1.0mg的溶液,作为供试品溶液;另取鹅去氧胆酸对照品,加氯仿-乙醇(9:1)制成每1ml中含15μg的溶液,作为对照品溶液(1);再取胆石酸对照品,加氯仿-乙醇(9:1)制成每1ml中含1.0μg的溶液,作为对照品溶液(2)。照薄层色谱法试验,吸取上述三种溶液各10μl,分别点于同一胶G薄层板上,以氯仿-丙酮-冰醋酸(7:2:1)为展开剂,展开后,晾干,于120℃加热30分钟,喷以20%钼酸的乙醇溶液,再在120℃加热2~3分钟,立即检视。供试品溶液如显与对照品溶液(1)相应的杂质斑点,其颜色与对照品溶液(1)的主斑点比较,不得深;如显其他杂质斑点,其颜色与对照品溶液(2)所显的主斑点比较,不得更深。
 
  (5)干燥失重:
    取本品,在105℃干燥2小时,减失重量不得过1.0%。

  (6)炽灼残渣:
    取本品1.0g,依法检查,遗留残渣不得过0.2%。
 
  (7)钡盐:
    取异臭项下的溶液,加盐酸2ml,煮沸2分钟,放冷,滤过,并用水洗涤,洗液与滤液合并使成100ml,摇匀;取10ml,加稀硫酸1ml,不得发生浑浊。
 
  (8)重金属:
    取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查,含重金属不得过百万分之二十。

  (9)砷盐:
    取本品1.0g,加水23ml溶解后,加盐酸5ml,依法检查,应符合规定(0.0002%)。

7.含量测定:
    取本品约0.5g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)40ml与新沸过的冷水20ml,溶解后,加酚酞指示液2滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定,至近终点时,加新沸过的冷水100ml,继续滴定至终点。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于39.26mg的C24H40O4

8.用法用量:
  胆固醇性胆结石10 mg/kg体重/日。结石必须是X射线能穿透的,同时胆囊收缩功能须正常。原发性胆汁淤积性肝硬变,原发性硬化性胆管炎15mg/kg体重/日。胆汁返流性胃炎250mg/日,睡前服。
 
9.不良反应:
  治疗期可引起胆结石化,软便。

10.禁忌症:
  急性胆系感染、胆道梗阻、孕妇及哺乳期妇女。

11.药物相互作用:
  与消胆胺、考来替泊及含氢氧化的抗酸剂合用可致本药吸收减少。

  本品(3α,7β-二羟基-5β-胆烷酸,UDCA)是一种二羟基胆酸,在人类总胆汁中占3%。最早由日本冈山大学的Shoda从中国熊胆汁中分离而命名,1985年Leuschner等用其治疗合并肝炎的胆结石时发现血清转氨酶降低,此后大量临床研究也证实了UDCA对一些肝病有确切的治疗作用。现将其治疗肝病的作用机制及疗效简介如下:

    (1)作用机制:
  胆汁淤积性肝病与鹅去氧胆酸、去氧胆酸和石胆酸的积聚有关,这些胆酸由于去垢作用而引起肝细胞损害。UDCA是一种无毒性的亲水胆酸,能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收。通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络,并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力,使血液及肝细胞中内源性疏水胆酸浓度降低,达到抗胆汁淤积的作用。UDCA还能竞争性地取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子,防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。

    上述作用具体表现在:
    (1)细胞保护作用。UDCA结合物能明显减轻疏水胆酸诱发的肝细胞的细胞溶解,减少培养鼠和人类肝细胞由毒性胆酸诱发的细胞凋亡。
    (2)膜稳定作用。UDCA可防止胆酸诱发的腺粒体膜渗透性改变,也就是说可通过膜稳定作用来防止毒性胆酸诱发的腺粒体膜、基底膜和小胆管膜损害。
    (3)抗氧化作用。UDCA能抑制毒性胆酸引起的枯否细胞激活,还能增加肝细胞谷胱甘肽和含硫醇蛋白的水平,防止肝细胞的氧化损伤。
    (4)免疫调节作用。UDCA通过降低疏水胆酸的刺激作用间接抑制,并通过激活糖皮质激素受体直接抑制组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达。

    (2)临床应用:
  原发性胆汁性肝硬化(PBC)。PBC是主要发生于中年妇女的慢性进行性胆汁淤积性肝病,可能与免疫因素有关。Pares等进行了一项试验,平均活组织检查间隔时间为4.5年。结果发现,UDCA确能防止PBC组织学分期的进展。1999年Angulo等报道,在一项UDCA对非肝硬化PBC患者的长期治疗试验(平均6.6年)中,与接受无效治疗组患者相比,治疗组发生肝硬化的时间推迟。在大多数的UDCA治疗试验中,所用剂量为每日13~15毫克/千克。最近的两项旨在探讨UDCA合适剂量的研究发现,每日13~15毫克/千克和20~25毫克/千克的剂量疗效均优于每日10~15毫克/千克或以下。UDCA与甲氨喋呤或秋水碱联合治疗PBC的疗效并不优于单用UDCA;但与泼尼松或泼尼松加硫唑嘌呤合用,其改善炎症的疗效显著优于单用UDCA。

  原发性硬化性胆管炎(PSC)。PSC为一种罕见的胆汁淤积性疾病,表现为肝内外胆管狭窄和扩张。最近的一项由105例患者组成,治疗时间平均为2.2年的前瞻性随机安慰剂对照试验(UDCA每日13~15毫克/千克)显示,患者的生化指标显著改善,临床症状和肝组织学均无显著变化。但对于明显的胆管狭窄,在内镜治疗的同时加用UDCA可以改善患者的预后。

  妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)。ICP常发生于妊娠晚期,主要症状为,孕妇出现瘙痒、黄疸,可致早产、死胎、死产等并发症。目前认为是在遗传的基础上,与体内雌激素升高有关。一项UDCA治疗IPC的随机双盲安慰剂对照试验包括15例患者,治疗组瘙痒和肝生化指标有改善,8例孕妇(接受UDCA1.0克/天)在或近预产期分娩;而用安慰剂治疗的7例孕妇中有5例在孕36周分娩,其中1例为死胎。治疗期间未见母、婴副作用发生。因此,UDCA治疗ICP似乎是有效安全的。

  胆囊纤维化肝病(CF)。Colom鄄bo等在一项包括55例患者的随访双盲安慰剂对照试验中,将UDCA治疗(每日15毫克/千克)1年后与安慰剂组进行比较。结果发现,治疗组症状、营养情况、生化指标等均显著改善。VandeMeeberg和SulliVan等报道,较高剂量UDCA(每日20毫克/千克)的疗效优于较低剂量(每日5~15毫克/千克)。

  慢性丙型肝炎。2001年有几项UDCA联合α-干扰素治疗慢性丙型肝炎的随机安慰剂对照试验报道,治疗后生化指标改善,但对丙肝病毒(HCV)-RNA的清除无效,肝组织学特征也无改变。

  其他。有研究显示,UDCA与环孢素A及甲氨喋呤合用治疗异型骨髓移植,UDCA能防止静脉闭塞和急性移植物抗宿主病的发生。每日15毫克/千克的UDCA可改善进行性家族性肝内胆汁淤积症、胆管闭锁以及全胃肠外营养相关肝病的胆汁淤积症状及生化指标。UDCA用于治疗其他肝病的研究也已开展,如酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性肝内胆管囊性扩张症、自身免疫性肝炎和急性肝炎等,其疗效均有待进一步评价。

12.贮藏:
    遮光,密闭保存。

13.其他:
    ①疏水参数计算参考值(XlogP):4.9;
    ②氢键供体数量:3;
    ③氢键受体数量:4;
    ④可旋转化学键数量:4;
    ⑤拓扑分子极性表面积(TPSA):77.8;
    ⑥重原子数量:28。
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