| CAS Number:144494-65-5 基本信息 | |
| 中文名:86048 | 替罗非班; (2S)-2-(丁基磺酰氨基)-3-[4-[4-(4-哌啶基)丁氧基]苯基]丙酸 |
| 英文名:66224 | Tirofiban |
| 别名: | (2S)-2-(Butylsulfonylamino)-3-[4-[4-(4-piperidyl)butoxy]phenyl]propanoic acid |
| 分子结构: |
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| 分子式: | C22H36N2O5S |
| 分子量: | 440.60 |
144494-65-5 | |
| InChI: | 1S/C22H36N2O5S/c1-2-3-16-30(27,28)24-21(22(25)26)17-19-7-9-20(10-8-19)29-15-5-4-6-18-11-13-23-14-12-18/h7-10,18,21,23-24H,2-6,11-17H2,1H3,(H,25,26)/t21-/m0/s1 |
| 其他信息 | |
| 产品应用: | 替罗非班(144494-65-5)的用途： 抗血栓形成药。 用于治疗不稳定的心绞痛。 特效的非肽血小板纤维蛋白原受体拮抗剂。 |
| 生产方法及其他: | 替罗非班(144494-65-5)的生产方法： L-酪氨酸(I)(1040.0g，5.74mo1)、20.8L乙腈和N，O-双(三甲硅基)三氟甲基乙酰胺(BSTFA)(3103.0g，12.05mo1)混合，温和回流2h。冷至40℃，加入吡啶(544.8g，6.89mo1)和正丁基磺酰氯(989.0g，6.31mo1)。加毕，在70℃反应3h，再室温反应14h。蒸出部分溶剂，往剩余物油状物中加入20.8L 15%硫酸氢钾，剧烈搅拌1h。反应液用乙酸异丙酯(3×6.2L)提取。提取液合并，加入3.12kg EcosorbTMS-402(炭和纤维素的混合物)，在22℃搅拌14h。过滤除去EcosorbTMS-402，并用4.2L乙酸异丙酯洗滤饼。洗液和滤液合并，浓缩至干。将剩余的黄色油溶于1.25L热乙酸乙酯，再在搅拌下，缓慢加入3.74 L己烷。加毕，在室温搅拌过夜。过滤收集固体，用乙酸乙酯-己烷(0.2L+1.89L)洗，真空干燥，得1457g白色固体，即为N-正丁基磺酰基-L-酪氨酸(Ⅲ)，收率84%，熔点125~126.5℃。 4.1L四氢呋喃和4-甲基吡啶(838.2g，9.0mo1)混合，冷至-70℃以下。缓慢加入正丁基锂(1.41mol/L，7.02L)的己烷溶液，并保持内温不高于-50℃，该过程约进行1h，最后得到有沉淀的橙色溶液。将反应液冷至0℃，然后将其缓慢加到冷至-70℃的3-溴-1-氯丙烷(1487.8g，9.45mo1)在1.5 L四氢呋喃中的溶液，并保持内温不高于-65℃。加毕，缓慢升至0℃，并放置过夜。加入9L水，搅拌。10min，放置分层。分出水层，用5L乙酸异丙酯提取。有机层减压于40℃浓缩至1/3体积。冷至-10℃，加入3L 9.0mol氯化氢的乙酸异丙酯溶液，搅拌1h。过滤收集固体，用四氢呋喃(总计4.5L)洗数次，真空于氮气流中干燥，得1710.4g白色固体，为4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐(Ⅵ)，收率92%，熔点119~120.5℃。 化合物(Ⅲ)(1386.3g，4.60mo1)和化合物(Ⅵ)(1137.8g，5.52mo1)溶于16.56L二甲亚砜。在剧烈搅拌下，于15min中加入3mol/L氢氧化钾水溶液(5.52L，16.56mo1)。再加入碘化钾(7.64g，46.0mmo1)，在60~65℃下加热36h。冷至室温，用46L0.25mol/L氢氧化钠溶液稀释后，用23L叔丁基甲基醚提取，提取液废弃。水层用2.0kg Ecosorb S-402和150g Nuchar SA处理，并剧烈搅拌1h。过滤，滤饼用69L水洗。洗液和滤液合并(约136L)，在剧烈搅拌下，加入2.5kg氯化钠。加毕，搅拌30min。然后加入50%乙酸水溶液至Ph值为4.80(约4L)，继续搅拌2-3h。过滤收集固体，用23L水洗，于40℃减压和氮气下干燥20h，得1599g米色固体，为N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-吡啶基)丁基]-L-酪氨酸(Ⅶ)，收率80%，纯度95%。 化合物(Ⅶ)(1.051kg，2.42mo1)和10%钯-炭催化剂(53g，5%重量)溶于14L乙酸，在0.28MPa的氢压和60℃下，氢化至完全(约5.5h)。过滤除去催化剂，并用14L乙酸洗。滤液浓缩至黏稠油状，其中约含1kg乙酸。加入15L水，使成1g/15ml 6%乙酸水溶液，在室温下搅拌18h。过滤收集固体，用10L水洗，真空于氮气流下干燥，得1.03kg白色固体的Tirofiban，收率97%，熔点223-225℃。 Tirofiban(316.0g，0.717mo1)溶于9.5L乙酸异丙酯，在室温下搅拌10~15min后，滴加120ml浓盐酸，滴加过程需40min，并保持内温在19℃。加毕，在室温下继续搅拌5h。在氮气流下过滤收集固体，用乙酸异丙酯(2×1L)洗，真空氮气流下干燥过夜，得348g盐酸替洛非巴，收率98%，熔点131~132℃。 |
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